Leukämie
Verschiedene Formen der Leukämie - Akute Leukämieformen
Unterteilung der akuten Leukämie: Akute lymphatische / lymphoblastische Leukämie (ALL)
Akute myeloische Leuämie (AML)
Weitere Formen der akuten Leukämie
Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)
Chronische Myeloische Leukämie (CML)
ZusammenfassungUnter Leukämie versteht man eine Krebserkrankung der weißen Blutzellen (Leukozyten). In Deutschland erkranken jährlich ca.8 bis 11 Menschen von 100.000 Einwohnern an diesem Blutkrebs. Risikofaktoren für die Entstehung von Leukämie sind ionisierende Strahlen, bestimmte Chemikalien und Viren sowie eine genetische Disposition. Allgemein gilt, dass es zur überschießenden Vermehrung einer Untergruppe von Leukozyten, also der weißen Blutkörperchen, im Knochenmark kommt. Diese sind jedoch unreif und nicht funktionstüchtig. Gleichzeitig wird die normale Blutbildung verdrängt und es kommt zu einem Mangel an normalen Blutzellen. Die Folgen sind Müdigkeit, Blässe und Herzklopfen durch Anämie (Blutarmut) sowie eine erhöhte Infekt- und Blutungsneigung durch Mangel an reifen weißen Blutkörperchen und Blutplättchen. Die Diagnose wird durch Blutuntersuchung (Differentialblutbild) gestellt, zur genauen Typisierung der Leukämiezellen ist eine Knochenmarksuntersuchung notwendig. Die Entnahme erfolgt durch eine Stanze aus dem Brustbein oder Beckenkamm. Es gibt verschiedene Einteilungsformen, die wichtigste gibt dabei den Verlauf der Erkrankung an. Man unterscheidet dabei zwischen akuten und chronischen Leukämien. Die akute Leukämie hat einen raschen Verlauf und führt ohne Therapie innerhalb kurzer Zeit zum Tod. Es kommt dabei zu einer massiven Vermehrung der Leukämiezellen, die dann in verschiedenen Organen abgelagert werden (v.a. Leber, Milz, Hirnhäute). Daneben kommt es durch Mangel an normalen Blutzellen rasch zu o.g. Symptomen. Die akute lymphatische/ lymphoblastische Leukämie (ALL) tritt zu 80% im Kindesalter auf. Die akute myeloische Leukämie (AML) ist häufiger bei Erwachsenen. Die Behandlung erfolgt durch Chemotherapie und, wenn möglich, durch Knochenmarkstransplantation. Chronische Leukämien haben einen schleichenden Verlauf mit längeren stabilen Phasen. Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) tritt meist erst nach dem 45. Lebensjahr auf, die chronisch myeloische Leukämie (CML) etwas früher. Typisch für die CML ist der nach einer gewissen Zeit auftretende Blastenschub, der dem Übergang in eine akute Leukämie entspricht. Die Behandlung richtet sich - abgesehen von einer Immuntherapie - nach den Krankheitssymptomen. Die beste Prognose verspricht eine Knochenmarkstransplantation, mit Chemotherapie dagegen hat man vor allem bei Kindern gute Erfolge erzielt. AllgemeinesLeukämie bedeutet "weißes Blut". Die Bezeichnung stammt von der bei manchen Leukämieformen erhöhten Anzahl weißer Blutkörperchen im Blut. Diese große Zahl weißer Blutkörperchen führt beim stehenden Blut zu einem sichtbaren weißlichen Saum oberhalb der sich absetzenden roten Blutkörperchen. Der Begriff Leukämie ist ein Sammelbegriff für Erkrankungen, die durch maligne (bösartige) Veränderungen in einer oder mehrerer der verschiedenen Arten der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) in den blutbildenden Organen entstehen. Die malignen Zellen teilen sich völlig unkontrolliert, sie reifen nicht aus und können daher die entsprechende Funktion gesunder Zellen nicht erfüllen. In der Folge der ungehemmten Vermehrung breitet sich die maligne Leukozytenart zunehmend im blutbildenden Knochenmark, sowie evtl. auch in anderen Organen aus. Die Leukämiezellen treten von dort in das Blut über. Die verschiedenen Arten der Leukämie werden im Folgenden ausführlich beschrieben. Dabei werden vor allem die chronische und die akute Leukämie unterschieden. Blutbildung
Im Blut eines gesunden Menschen zirkulieren verschiedene Zellarten, die unterschiedliche Aufgaben erfüllen und verschiedene Entwicklungsstadien durchlaufen. Dabei werden absterbende Blutzellen ständig durch neue Blutzellen ersetzt. Eine mögliche Überproduktion wird durch verschiedene Steuerungsmechanismen verhindert. Die Neubildung der Blutzellen erfolgt im Knochenmark, vor allem in der Wirbelsäule. Rote Blutkörperchen (Erythrozyten)Aus bestimmten Stammzellen, die im Knochenmark angesiedelt sind, entwickeln sich über verschiedene Reifungsstufen rote Blutkörperchen, welche nach Abschluss des Reifeprozesses vom Knochenmark in das Blut übertreten und dort die Aufgabe des Sauerstofftransportes von der Lunge zu den einzelnen Körperzellen und den CO2 -Abtransport von den Körpergeweben zur Lunge erfüllen. Erythrozyten haben eine mittlere Lebensdauer von etwa 100 bis 120 Tagen. Weiße Blutkörperchen (Leukozyten)Ebenfalls aus Stammzellen entwickeln sich über verschiedene Reifungsstufen im Knochenmark und in den lymphatischen Organen, wie den Lymphknoten, der Thymusdrüse und der Milz verschiedene Arten von weißen Blutkörperchen, welche dort und im Blut die verschiedenen Aufgaben der Immunabwehr zur Beseitigung von Krankheitserregern und Abfallstoffen erfüllen. Leukozyten haben eine Lebensdauer von 3 bis 120 Tagen, im Blut selber jedoch nur von etwa 1 Tag. Die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) werden nach ihrem Aussehen in drei Gruppen unterteilt. Die Granulozyten sind dabei mit 60 - 70 % der Leukozyten die größte Untergruppe. Weitere Leukozytenarten sind die Lymphozyten mit 20 - 30 % und die Monozyten mit 2 - 6 %. Jede dieser Untergruppen erfüllt eine andere Funktion. Blutplättchen (Thrombozyten)Aus speziellen Stammzellen, die ebenfalls im Knochenmark angesiedelt sind, entwickeln sich über verschiedene Entwicklungsstufen Blutplättchen (Thrombozyten), welche vom Knochenmark in das Blut übertreten und dort der Blutgerinnung dienen. Ihre Funktion ist wichtig zur Abdichtung von Blutgefäßen nach Verletzungen. Sie haben eine mittlere Lebensdauer von etwa 7 bis 11 Tagen. HäufigkeitIn Deutschland und anderen Industrienationen erkranken etwa 8 bis 11 Menschen pro 100.000 Einwohner jährlich an Leukämie. EntstehungsursachenDie Ursachen für die Entstehung einer Leukämie sind noch nicht eindeutig geklärt. Bekannte Faktoren, die das Risiko einer Leukämieentstehung erhöhen, sind:
LokalisationBei der Leukämie vermehren sich die malignen (bösartigen) Zellen im Knochenmark und verdrängen dort die gesunden Stammzellen, die für die Produktion gesunder Blut- und Immunzellen (s.o.) nötig sind. Meist kommen die malignen Zellen auch im Blut sowie in lymphatischen Geweben, die der Immunabwehr dienen, wie z.B. Lymphknoten, die Milz, u.a. vor. Seltener findet man die malignen Zellen auch in anderen Geweben. SymptomeDurch Verbreitung der malignen (bösartigen) Zellen im Knochenmark wird die Produktion normaler Blutzellen zunehmend gestört. Dadurch verringert sich die Zahl der normalen Blutzellen. Gleichzeitig können die in das Blut übertretenden Leukämiezellen wegen ihrer Unreife die Aufgaben der reifen normalen Leukozyten (weißen Blutkörperchen) meist nicht erfüllen. Die Folgen können sein: Anämie (Mangel an roten Blutkörperchen) mit
Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) mit
Granulozytopenie (Mangel an funktionstüchtigen weißen Blutkörperchen) mit
Neben der Knochenmarksinfiltration können Leukämiezellen auch andere Organe infiltrieren und zwar mit der Folge von Reizerscheinungen, wie z. B. Hirnhautreizungen bei Befall der Hirnhaut (Menigoencephalomyelopathika), sowie einer Vergrößerung und Funktionsminderung befallener Organe wie z.B. der Milz. DiagnostikEin wichtiges diagnostisches Mittel ist das so genannte Blutbild. Dabei werden die Blutbestandteile unter dem Mikroskop genauer untersucht. Die Häufigkeit der verschiedenen Blutzellen wird gezählt. Beim so genannten Differentialblutbild werden darüber hinaus die Anteile der verschiedenen Arten sowie die Reifungsstadien der weißen und roten Blutkörperchen festgestellt. Die Veränderungen in der Häufigkeit bestimmter Blutzellen führen dann neben dem klinischen Bild zur Diagnose. Ist die Zahl der Leukozyten (weiße Blutkörperchen), der Erythrozyten (rote Blutkörperchen) und der Thrombozyten (Blutplättchen) normal, so schließt dies eine Leukämie mit 95 %iger Sicherheit aus. Bei Leukämie treten häufig Verminderung der Zahl von Blutplättchen (Thrombozytopenie), von roten Blutkörperchen (Anämie) und eventuell von weißen Blutkörperchen (Granulozytopenie) auf. Typisch ist bei der akuten Leukämie und beim akuten Schub der chronisch myeloischen Leukämie eine Lücke (Hiatus leucaemicus) in der Reifungsreihe der Granulozyten. Dabei ist bei Vorherrschen von unreifen und ausgereiften Granulozyten die Zahl der Zwischenstufen vermindert. Ebenfalls unter dem Mikroskop sind bei akuter myeloischer Leukämie so genannte Auer-Stäbchen, das sind charakteristische kleine Veränderungen innerhalb der weißen Blutkörperchen, erkennbar. Da die Erkrankung im Knochenmark lokalisiert ist, ist die Untersuchung des Knochenmarks, welches mit einer Nadel aus dem Brustbein (Sternalpunktion) oder mit einer Probenentnahme (Biopsie) aus dem Beckenkamm entnommen wird, ein wichtiges diagnostisches Mittel. Der Nachweis von mindestens 30% unreifer Zellen (Blasten) im Knochenmark sichert die Diagnose. EinteilungskriterienEs gibt verschiedene Formen der Leukämie, die sehr unterschiedlich eingeteilt werden können. Einteilungskriterien sind:
Verschiedene Formen der Leukämie - Akute LeukämieformenAkute Leukämien sind bösartige Erkrankungen der blutbildenden Stammzellen mit der Vermehrung unreifer Zellen, der so genannten Blasten im Knochenmark und meistens auch im Blut. Darüber hinaus können auch andere Organe betroffen sein. Der Befall der Milz führt zu einer Vergrößerung dieses Organs (Splenomegalie), der Befall von Lymphknoten zu deren Vergrößerung, der Befall von Hirn oder Nerven führt zu entsprechenden Funktionsausfällen und Reizungserscheinungen. Ein Befall von Mundschleimhaut und Haut kommt ebenfalls vor. In fortgeschrittenen Fällen finden sich leukämische Infiltrate, also Ansammlungen von Leukämiezellen, in zahlreichen Organen wie z.B. der Lunge, den Nieren, oder dem Gehirn. Häufigkeit der akuten LeukämieIn den westlichen Industrienationen einschließlich der Bundesrepublik Deutschland erkranken etwa 4 Menschen pro 100 000 Einwohner jährlich. Symptome der akuten Leukämie
Prognose der akuten LeukämieOhne intensive Therapie verläuft die Erkrankung innerhalb kurzer Zeit tödlich. Unterteilung der akuten Leukämie: Akute lymphatische / lymphoblastische Leukämie (ALL)
Häufigkeit der ALLLeukämien im Kindesalter sind meist akute Leukämien. Dabei sind 80 % ALL. ALL ist damit die häufigste bösartige Erkrankung im Kindesalter überhaupt. 80 % der akuten Leukämien im Erwachsenenalter dagegen sind AML (s.u.). Die ALL kommt überwiegend bei Kindern und Jugendlichen mit einem Häufigkeitsmaximum vom 2. bis 5. Lebensjahr vor. Ursachen der ALLUrsächlich sind maligne (bösartige) Veränderung einer Stammzelle von Lymphozyten (= Untergruppe der Leukozyten). Eine bei ALL vorkommende Veränderung im Erbgut ist bereits bei neugeborenen Kindern nachweisbar, die erst Jahre später an ALL erkranken. Nicht jedes Kind mit einer derartigen Erbgutveränderung erkrankt jedoch an ALL. Dies deutet darauf hin, dass neben der beschriebenen Erbgutveränderung noch weitere bzw. äußere Einflüsse erworbene Faktoren eine Rolle spielen. Symptome der ALLMeist treten rasch Fieber, Halsschmerzen und allgemeine Abgeschlagenheit auf. Bei der ALL kommt es über die allgemeinen Symptome der akuten Leukämie besonders häufig zum Befall der Hirnhäute (Meningiosis leucaemica) mit Ansammlung leukämischer Zellen am Augenhintergrund. Dies kann sich mit Kopfschmerzen, Erbrechen und Meningismus bemerkbar machen. Häufig bestehen auch Gelenk-, Knochen- und Bauchschmerzen. Typisch sind Hautblässe, Lymphknotenschwellung und Hautblutungen. Diagnostik der ALLDie Diagnose der ALL wird meist aus einer Blutprobe gestellt. Dabei fallen im Blutbild bzw. Differentialblutbild zahlenmäßige Veränderungen der verschiedenen Blutzellarten auf. Zur Diagnostik werden neben Zellmorphologie, also dem Erscheinungsbild der Zellen unter dem Mikroskop, besonders immunzytologische Verfahren (=Eingruppierung anhand monoklonaler Antikörper) verwendet. Die Diagnose wird mit einer Knochenmarksuntersuchung gesichert. Dabei werden mehrere Untertypen (L1 bis L3) der ALL anhand der Morphologie (Aussehen) der Zellen unterschieden. Therapie der ALLDie Therapie der ALL basiert in erster Linie auf dem Einsatz von Zytostatika - Medikamenten, welche die Zellteilung stören - im Rahmen der Chemotherapie. Zum Einsatz kommen hier meist in Kombinationentherapien nach zeitlich festgelegten Schemata, die Heilungsraten von 70 bis 80 % erreichen können. Eine erste sog. Remissionsinduktionstherapie soll die Zahl maligner Zellen um mindestens eine Zehnerpotenz vermindern. Dies wird bei ALL im Kindesalter in 95 % der Fälle erreicht. Durch eine anschließende sog. Konsolidierungstherapie sollen weitere Leukämiezellen vernichtet werden. Die sog. remissionserhaltende Chemotherapie folgt über mindestens 2 bis 3 Jahre. Ihr Ziel ist die komplette Remission, d.h. vollständige Rückbildung der Erkrankung mit Normalisierung von Blutbild und Knochenmark und dem Verschwinden weiterer Krankheitsmanifestationen. Bei der Knochenmarktransplantation werden gesunde Spender-Knochenmarkstammzellen nach Abtöten des befallenen Patienten-Knochenmarks übertragen. Das erkrankte Knochenmark wird mittels einer hochdosierten Chemotherapie und einer Ganzkörperbestrahlung abgetötet. Dabei müssen alle Leukämiezellen erfasst werden. Die Spenderzellen werden dann als Infusion verabreicht und siedeln sich im Knochenmark des Empfängers an. Probleme sind die zwischenzeitliche Immunschwäche wegen fehlender eigener Leukozytenproduktion zwischen Abtöten des eigenen Knochenmarks und "Anwachsen" des transplantierten Spender-Knochenmarks. Der Patient muss daher in der Zeit der Immunschwäche nach dem Vernichten des eigenen Immunsystems einschließlich der malignen (bösartigen) Leukämiezellen und dem Wiederaufbau eines intakten Immunsystem durch das Spender-Knochenmark, besonders vor Keimen geschützt werden. Jeder auch sonst harmlose Keim würde in der Zeit des fehlenden Immunsystems den Organismus überrennen und den Patienten umbringen. Diese kritische Phase muss der Patient daher in sterilen Räumen auf besonderen Stationen verbringen. Ein weiteres Problem stellt die Notwendigkeit eines passenden Spender-Knochenmarks dar. Das übertragene (transplantierte) Knochenmark baut ein vollkommen neues Immunsystem im Körper des Patienten auf. Dabei behält das übertragene Knochenmark einige Eigenschaften des Knochenmark-Spenders bei. Das neu aufgebaute Immunsystem "weiß" nicht, dass es sich nicht mehr im Spender, sondern in einem anderen Organismus (dem des Empfängers = Patienten) befindet. Unterscheiden sich Spender und Empfänger zu stark, so erkennt das neue Immunsystem den Empfänger als "fremd" und greift dessen Organismus an. Das Auffinden eines Knochenmarkspenders mit möglichst gleichen Gewebeeigenschaften wie die des Patienten ist daher sehr wichtig, aber leider auch sehr aufwendig und schwierig. Neuere Bestrebungen gehen daher u.a. in die Richtung im Labor aus den Knochenmarkszellen des Patienten gesunde Stammzellen zu selektieren, diese künstlich im Labor zu vermehren und dem Patienten als Knochenmarkspende zur Verfügung zu stellen. Dies wäre perfekt, da Spender und Empfänger identisch sind. Auf diesem Weg sind einige Schwierigkeiten zu lösen, wie z.B. die sichere Trennung der gesunden von den maligne (bösartig) veränderten Stammzellen. Da bei der ALL die Langzeitprognose nach der 1. Remission sehr gut ist, wird eine Knochenmarkstransplantation erst nach einem Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) durchgeführt. Eine Bestrahlung des Schädels erfolgt bei diagnostiziertem Befall der Hirnhäute. Sie kann aber auch prophylaktisch erfolgen, da es vorzugsweise bei ALL häufig zu ein Befall der Hirnhäute (Meningiosis leucaemica) kommt; diese sind somit eine Komplikations- und Rezidivquelle. Weiterhin werden Mediastinaltumoren (große Tumorknoten zwischen den beiden Lungenflügeln) -meist im Anschluss an die Chemotherapie- bestrahlt. Ergänzende Therapiemaßnahmen sind der Blutzellersatz, also die Transfusion von Erythrozyten und Thrombozyten, die Anregung der Neubildung von Leukozyten durch Gabe von G-CSF und GM-CSF, die Infektionsprophylaxe bzw. die Behandlung von Infektionen Prognose der ALLUnbehandelt führt die ALL innerhalb weniger Monate zum Tod. Die Zytostatikatherapie (sog. Chemotherapie) kann dagegen oft jahrelang anhaltende Remission (Rückbildung) und Heilungen erreichen. Nach 5 Jahren leben noch über 80% der an ALL erkrankten Kinder und etwa 60 % der behandelten Jugendlichen und Erwachsenen, nach 10 Jahren noch bis 50 %. SpätfolgenSpätfolgen der Therapie können Organschäden an Hirn, Herz, Lunge, der hormonbildende Organe und der Leber sein, wie auch ein erhöhtes Risiko an Zweittumoren sein. Auch werden die Patienten häufig unfruchtbar. Diese Nebenwirkungen der Therapie werden durch die deutliche Prognoseverbesserung mehr als ausgeglichen. Aktuelle Bestrebungen gehen in die Richtung einer weniger schädigenden Therapie bei gleicher Erfolgsrate. Akute myeloische Leuämie (AML)
Häufigkeit der AMLDie AML ist mit 80 % die häufigste der akuten Leukämien im Erwachsenenalter. Die Häufigkeit nimmt ab dem dritten Lebensjahrzehnt zu. Ursachen der AMLDie Ursache der AML ist die maligne (bösartige) Veränderung einer Stammzelle von Myelozyten (= Untergruppe der Leukozyten s.o.). Symptome der AMLÜblicherweise tritt ein wenige Wochen andauerndes Vorstadium mit Müdigkeit und Schwäche wegen Anämie, also dem Mangel an roten Blutkörperchen, mit erhöhter Blutungsneigung wegen Mangel an Blutplättchen oder mit unklaren fieberhaften Infekten wegen Mangel an weißen Blutkörperchen auf. Es kann auch eine so genannte Präleukämie mit länger anhaltenden Blutbild- und Knochenmarksveränderungen vorausgehen. Der eigentliche Krankheitsbeginn erfolgt dann sehr schnell mit folgender Symptomatik:
Diagnostik der AMLDie Diagnose wird meist bereits nach der Blutuntersuchung gestellt. Zusätzliche Knochenmarksuntersuchungen sichern die Diagnose. Man unterscheidet nach der Zellmorphologie, also dem Erscheinungsbild der Zellen unter dem Mikroskop, mit der sog. FAB-Klassifikation (French-American-British-Group) verschiedene Untergruppen der AML, diese tragen die Bezeichnungen M 1 bis M 7. Therapie der AMLZytostatika, also Medikamente, welche die Zellteilung stören, werden meist in Kombinationen und nach einem zeitlich festgelegten Schema verabreicht. Die Behandlungserfolge der Chemotherapiesind geringer als bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL). In ca. 70 bis 80 % wird nach 2 bis 3 Behandlungszyklen eine vollständige Remission, also eine Rückbildung aller Krankheitszeichen erreicht. Durch intensive Chemotherapie werden 99 bis 99,9 % aller Leukämiezellen zerstört. Die verbleibenden leukämischen Zellen lassen sich aber bei der Mehrzahl der Patienten trotz intensiver Konsolidierungstherapie nicht vernichten. Nach 5 Jahren leben daher nur noch 20 bis 40 % der Patienten. Eine Knochenmarktransplantation, d.h. Übertragung gesunder Spender-Knochenmarkstammzellen nach Abtöten des befallenen Patienten-Knochenmarks, wird bei jüngeren Patienten (unter 50 Jahren) mit Remission, also der Rückbildung der Krankheit durch vorherige Therapie, durchgeführt. Das erkrankte Knochenmark wird mittels hochdosierter Chemotherapie oder Ganzkörperbestrahlung abgetötet. Dabei müssen alle Leukämiezellen erfasst werden. Ein Problem ist die zwischenzeitliche Immunschwäche wegen fehlender eigener Leukozytenproduktion zwischen Abtöten des eigenen Knochenmarks und dem "Anwachsen" des transplantierten Spender-Knochenmarks. Der Patient muss daher in der Zeit der Immunschwäche nach dem Vernichten der malignen (bösartigen) Leukämiezellen einschließlich des eigenen Immunsystems und dem Wiederaufbau eines intakten Immunsystems durch das Spender-Knochenmark sehr intensiv vor allen Keimen geschützt werden. Jeder Keim würde in der Zeit des fehlenden Immunsystems den Organismus überrennen und den Patienten umbringen. Diese kritische Phase muss; der Patient daher in sterilen Räumen auf besonderen Stationen verbringen. Ein weiteres Problem stellt die Notwendigkeit eines passenden Spender-Knochenmarks dar. Das übertragene (transplantierte) Knochenmark baut ein vollkommen neues Immunsystem im Körper des Patienten auf. Dabei behält das übertragene Knochenmark einige Eigenschaften des Knochenmark-Spenders bei. Das neu aufgebaute Immunsystem weiß nicht, dass es sich nicht mehr im Spender, sondern in einem anderen Organismus (dem des Empfängers = Patienten) befindet. Unterscheiden sich Spender und Empfänger zu stark, so erkennt das neue Immunsystem den Empfänger als "fremd" und greift dessen Organismus an. Das Auffinden eines Knochenmarkspenders mit möglichst gleichen Gewebeeigenschaften wie die des Patient ist daher sehr wichtig, aber leider auch sehr aufwendig und schwierig. Unter Geschwistern ist die Chance auf eine ausreichende Gewebeübereinstimmung 25%. Neuere Bestrebungen gehen daher u.a. in die Richtung, im Labor aus den Knochenmarkszellen des Patienten gesunde Stammzellen zu selektieren, diese künstlich im Labor zu vermehren und dem Patienten als Knochenmarkspende zur Verfügung zu stellen. Dies wäre perfekt, da Spender und Empfänger identisch sind. Auf diesem Weg sind aber eine Reihe von Schwierigkeiten zu lösen, wie z.B. die sichere Trennung der gesunden von den maligne (bösartig) veränderten Stammzellen. Bei Knochenmarkstransplantation in der ersten Remission (Krankheitsrückbildung) leben nach 10 Jahren noch bis zu 60 % der Patienten. Bei späterer Transplantation leben nach 10 Jahren nur noch 30%. Ergänzende Maßnahmen sind der Blutzellersatz, also die Transfusion fehlender Blutzellen und die Infektionsprophylaxe bzw. die Behandlung von Infektionen. Prognose der AMLDurch Chemotherapie wird bei ca. 70 bis 80 % der Patienten nach 2 bis 3 Behandlungszyklen eine vollständige Remission (Rückbildung aller Krankheitszeichen) erreicht. Die verbleibenden leukämischen Zellen lassen sich aber bei der Mehrzahl der Patienten trotz intensiver Konsolidierungstherapie nicht vernichten. Die Erfolge der Therapie bestehen daher nur bei etwa 20 % der Patienten über längere Zeit. Nach 1 Jahr leben noch über 50 % und nach 5 Jahren nur noch 20 bis 40 % der Patienten. Weitere Formen der akuten Leukämie:
Es handelt sich hierbei um seltenere, der AML verwandte Leukämieformen. Chronische LeukämieformenLeukämien mit chronischen Verläufen werden in verschiedene Formen unterteilt, wovon die chronische lymphatische Leukämie (CLL) und die chronische myeloische Leukämie (CML) die häufigsten sind. Weitere chronische Leukämieformen sind die chronisch myelomonozytäre Leukämie und die chronische Erythrämie Typ Heilmeyer-Schöner. Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)
AllgemeinesDie chronische lymphatische Leukämie (CLL) wird auch als chronische Lymphadenose bezeichnet und ist eine niedrig maligne Art der Non-Hodgkin-Lymphome, also einer Form des Lymphknotenkrebs. Es handelt sich bei der CLL um eine chronische, langsam zunehmende Erkrankung des Lymphsystems. Es bilden sich Zellen mit relativ hoher Differenzierungsfähigkeit. Es kommt bei der CLL zu einer Ansammlung von immun-inkompetenten B- oder T-Lymphozyten. In Abhängigkeit von den sich ansammelnden B-Lymphozyten oder T-Lymphozyten unterscheidet man B-CLL (häufig) und T-CLL, das mit ca. 3% eher selten ist. Risikofaktoren für die Entstehung einer CLLHäufig bestehen Zusammenhänge mit anderen Erkrankungen des Immunsystems. Keine Rolle scheinen ionisierende Strahlung und karzinogene Substanzen zu spielen. Häufigkeit der CLLDie CLL ist in den Industrienationen einschließlich Deutschlands mit 3 bis 6 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner jährlich die häufigste Form der chronischen Leukämie. Die CLL ist die häufigste Form der Non-Hodgkin-Lymphome und betrifft häufiger ältere Menschen ab dem 45. Lebensjahr und ist ab dem 60. Lebensjahr die häufigste Form der Leukämie. Männer erkranken etwa doppelt so häufig wie Frauen. Bei Asiaten tritt diese Erkrankung selten auf. Symptome der CLLDie CLL ist charakterisiert durch eine Wucherung des gesamten lymphatischen Gewebes, besonders in den Lymphknoten, den Tonsillen (Rachenmandeln), der Milz, der Leber und der Thymusdrüse. Die Erkrankung beginnt langsam und symptomlos. Ihre Entdeckung ist daher meist zufällig. Fast immer sind Lymphknotenvergrößerungen am Hals, unter den Achseln und in der Leiste tastbar. Da alle Lymphknotenregionen des Körpers befallen werden, können Beschwerden an unterschiedlichen Stellen auftreten. Charakteristisch ist ein Befall der Tränen- und der Speicheldrüsen. Weitere mögliche Symptome sind:
Diagnostik der CLLDie Diagnose wird aus dem Blutbild gestellt. Die Zahl der Leukozyten (weißen Blutkörperchen) ist meist deutlich erhöht. Typische, unter dem Mikroskop sichtbare Zellveränderungen führen zur Diagnose. Krankheitsverlauf der CLLDie CLL verläuft in manchen Fällen gutartig und über viele Jahre, manchmal bis Jahrzehnten, sehr langsam. In anderen Fällen ist der Krankheitsverlauf rasch fortschreitend. Karzinome und Sarkome treten als Zweiterkrankung gehäuft auf. Die CLL wird nach Rai in 4 Stadien eingeteilt. In den fortgeschrittenen Stadien kommt es zu Anämie (Mangel an roten Blutkörperchen) und Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen). Entscheidend für die Prognose ist der Mangel an Antikörpern. Therapie der CLLDie Behandlung der CLL sollte erst dann begonnen werden, wenn ein deutliches Fortschreiten der Erkrankung (Stadium III oder IV nach Rai) auftritt, da eine zu frühe oder zu intensive Therapie den Antikörpermangel verstärken kann. Ob die Therapie das Überleben bei CLL verlängern kann ist noch nicht abschließend geklärt. Sie kann jedoch die Beschwerden lindern. Isolierte Lymphknotenschwellungen, die Beschwerden verursachen, sowie eine Milzschwellung lassen sich am besten mit der Strahlentherapie behandeln. Dabei kommt es häufig auch zur Rückbildung nicht bestrahlter Lymphknotenvergrößerungen. Die Chemotherapie erfolgt in der Regel mit oral, also über den Mund, verabreichten Medikamenten. Bei fortgeschrittener Erkrankung muss auf eine Kombination mehrerer Zytostatika gewechselt werden. Kortison führt häufig zu einer Rückbildung des Leukämiebefalls. Häufig wird auch eine Kombination von lokaler Strahlentherapie und medikamentöser Therapie eingesetzt. Bei einer stark vergrößerten Milz kann eventuell auch eine operative Entfernung notwendig sein. Allgemeine Maßnahmen sind insbesondere der frühzeitige Einsatz von Antibiotika bei Infektionen. Prognose der CLLMit der genannten Therapie kann bei über 90 % der Patienten eine zeitweise Rückbildung der Erkrankung erreicht werden. Die Prognose ist individuell ausgesprochen unterschiedlich. Bei günstigem Verlauf können Patienten bis zu 20 Jahre mit der Diagnose CLL leben. Bei rasch fortschreitendem Krankheitsverlauf hingegen beträgt die Überlebenszeit im Durchschnitt nur einige Jahre, wobei es auch hier sehr individuell verschiedene Verläufe gibt. Im Einzelfall kann der Arzt die Prognose anhand des Krankheitsstadiums abschätzen, welches in erster Linie anhand der Anzahl von Lymphozyten in Blut und Knochenmark, der Größe von Milz und Leber und des Vorhandenseins einer Blutarmut bestimmt wird. Haarzell-LeukämieDie Haarzell-Leukämie gehört mit etwa 100 bis 200 Erkrankungen pro Jahr zu dem seltenen Formkreis der CLL. Diese Erkrankung ist mittlerweile gut mit Interferon behandelbar. Weiterhin zeigt der Einsatz von Purinanaloga (purinähnlich) sehr gute Wirkungen. Dazu zählt beispielsweise das Pentostatin (DCF: Deoxycoformycin) und das 2-CdA (2-Chlorodeoxyadenosin). In weiteren therapeutischen Schritten können monoklonale Antikörper eingesetzt werden. Chronische Myeloische Leukämie (CML)AllgemeinesDie CML zählt zu den Myeloproliferativen Erkrankungen (= Myeloproliferatives Syndrom). Unter diesem Begriff werden mehrere monoklonale (aus einer einzigen Zelle abstammenden, untereinander identischen Zellen) Erkrankungen der Knochenmarksstammzellen mit autonomer, also selbständiger, bzw. unkontrollierter Vermehrung von Blutzellen (Leukozyten, Erythrozyten, Thrombozyten) zusammengefasst. Neben der chronischen myeloischen Leukämie werden die Polycytaemia vera, die essentielle Thrombozythämie und die Osteomyelosklerose dazu gezählt. Die chronische myeloische Leukämie (CML) wird synonym auch als chronische Myelose bezeichnet. Entstehung der CMLDer Erkrankung liegt die maligne (bösartige) Entartung einer Knochenmarksstammzelle zugrunde. Die Krankheit entwickelt sich schleichend über etwa 6 bis 9 Jahre. Es kommt zur Vermehrung der malignen monoklonalen (aus einer einzigen Zelle abstammenden, untereinander identischen) Stammzellen. Diese produzieren massenhaft Granulozyten, eine der Gruppen der weißen Blutkörperchen, die funktionstüchtig sind. Dies ist ein entscheidender Unterschied zur akuten Leukämie, bei welcher unreife, funktionsunfähige Blutkörperchen produziert werden. Häufigkeit der CMLDie Erkrankungshäufigkeit wird in den Industrienationen einschließlich Deutschlands mit etwa 1 Erkrankung pro 100 000 Einwohner jährlich angegeben. Es erkranken vor allem Erwachsene zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr. Ursache der CMLBekannte Risikofaktoren sind ionisierende Strahlung und Benzol. Bei den meisten Patienten mit CML findet sich eine Veränderung des Chromosoms Nr. 22, des so genannten Philadelphia-Chromosoms. Es handelt sich hierbei um eine Translokation (Umlagerung eines Bruchstücks) vom Chromosomen 9 zum Chromosom 22. Der Anteil der philadelphia-positiven Patienten wird in der Literatur mit über 90% angegeben, vermutlich liegt er aber nahezu bei 100%, da durch neuere Methoden wie z.B. der PCR (Polymerase-Kettenreaktion) bei vielen primär negativ getesteten Personen eine maskierte Translokation 9;22 nachgewiesen werden konnte. Diese Translokation hat die Aktivierung des Onkogens "bcr-abl" zur Folge. Onkogene sind Gene, welche durch genetische Faktoren, Alterung, Hormone, aber auch durch äußere Einflüsse wie Viren oder Gifte aktiviert werden können und dann zu ungehemmtem Zellwachstum, also zu einer Krebserkrankung führen. Im Falle des Onkogens "bcr-abl" kommt es zur vermehrten Bildung von Tyrosinkinase, einem Eiweiß, welches eine proliferationsfördernde, also wachstums- und vermehrungsfördernde, Wirkung hat. Durch diese Vermehrungsstimulation verbreiten sich die Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom über die Jahre im gesamten Knochenmark mit weitgehender Unterdrückung der gesunden blutbildenden Knochenmarkszellen. Neuere Medikamentenentwicklungen greifen bei diesem Mechanismus an (s. Therapie der CML). Verlauf der CMLDie CML beginnt oft symptomlos. Die Diagnose wird dann zufällig anhand einer Blutuntersuchung gestellt. Im Verlauf der CML können drei Stadien unterschieden werden. In der chronisch stabilen Phase treten mit schleichendem Beginn Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Leistungsminderung und Nachtschweiß auf. Das Leitsymptom ist eine Zunahme der Anzahl Leukozyten (weißen Blutkörperchen) im Blut (Leukozytose) und eine Vergrößerung der Milz (Splenomegalie). Die Milzvergrößerung kann im weiteren Krankheitsverlauf sehr ausgeprägt sein und evtl. Druckgefühl im linken Oberbauch verursachen. Typisch ist weiterhin ein Klopf- oder Druckschmerz des Brustbeins. In der Akzelerationsphase kommt es zu einer zunehmenden Leukozytose (erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen im Blut), Anämie (Mangel an roten Blutkörperchen), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen), sowie weiter zunehmende Milzvergrößerung (Splenomegalie). Es kann auch Fieber auftreten. Als dritte Phase schließt bei allen Patienten, die nicht vorher an einer Krankheitskomplikation versterben, ein Blastenschub an. Dabei werden aus dem Knochenmark unreife Vorstufen von Blutzellen (Blasten) in großer Zahl in das Blut abgegeben. Die Zahl der Blasten steigt auf über 30% der Blutzellen. Der Verlauf dieser dritten Phase gleicht einer akuten Leukämie und endet in der Regel rasch tödlich. Diagnostik der CMLIm Blut können eine erhöhte Zahl an Leukozyten (weißen Blutzellen) sowie sonst nicht vorkommende Zellarten festgestellt werden. Eine hohe Zahl an Leukozyten führt bei stehendem Blut zu einem sichtbaren hellen Saum auf den sich absetzenden Blutzellen. Dies hat den Krankheitsnamen Leukämie (= weißes Blut) geprägt. Im Knochenmark kann die verstärkte Bildung von Leukozyten nachgewiesen werden. Charakteristisch für eine CML ist der Nachweis (bei 85% der CML-Patienten) von Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom. Bei 60 % der Erkrankten tritt eine Anämie, also ein Mangel an roten Blutkörperchen auf, bei 50 % ist die Zahl der Thrombozyten (Blutplättchen) anfangs erhöht, wobei diese oft Funktionsstörungen aufweisen. Die Aktivität des Enzyms (Leukozytenphosphatase) im Blut ist typischerweise stark vermindert. Symptome der CMLTypische Symptome der CML sind:
Therapie der CMLInterferon-alpha wird frühzeitig in maximal tolerabler Dosis eingesetzt. Etwa 75 % der Patienten mit CML in der chronischen Phase sprechen auf eine derartige Therapie an. In über 50 % kommt es zu einer qualitativen und quantitativen Normalisierung des Blutes sowie einer Rückbildung der Milzvergrößerung und der Beschwerden. Nur in unter 10 % wird ein vollständiges Verschwinden der malignen (bösartigen) Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom erreicht. Da nach einer Beendigung der Interferon-alpha-Gabe die Erkrankung zumeist erneut auftritt, wird Interferon-alpha als Dauertherapie verabreicht. Der Einsatz von Zytostatika, also von Medikamenten, die die Zellteilung stören, bei der so genannten Chemotherapie erreicht eine Rückbildung der Erkrankungszeichen. Dies ist Folge einer deutlichen Verringerung der Zahl maligner Zellen. Eine vollständige Vernichtung gelingt jedoch nicht. Mit zunehmender Krankheitsdauer sind höhere Medikamentendosen nötig. Nach durchschnittlich 3 Jahren chronischer Krankheitsphase kommt es zum Übertritt in die Akzelerationsphase und schließlich zum Blastenschub. Dieser wird wie die akute Leukämie mit der Kombination mehrerer Zytostatika behandelt. Die Dauer eventueller Krankheitsrückbildungen sind jedoch nur kurz. Knochenmarktransplantation, d.h. Übertragung gesunder Spender-Knochenmarkstammzellen nach Abtöten des befallenen Patienten-Knochenmarks wird bei jüngeren Patienten (unter 50 Jahren) mit Remission, also der Rückbildung der Krankheit, durch vorherige Therapie durchgeführt. Das erkrankte Knochenmark wird mittels hochdosierter Chemotherapie oder Ganzkörperbestrahlung abgetötet. Dabei müssen alle Leukämiezellen erfasst werden. Ein Problem ist die zwischenzeitliche Immunschwäche wegen fehlender eigener Leukozytenproduktion zwischen Abtöten des eigenen Knochenmarks und dem "Anwachsen" des transplantierten Spender-Knochenmarks. Der Patient muss daher in der Zeit der Immunschwäche nach dem Vernichten der malignen (bösartigen) Leukämiezellen einschließlich des eigenen Immunsystems und dem Wiederaufbau eines intakten Immunsystem durch das Spender-Knochenmark sehr intensiv vor allen Keimen geschützt werden. Jeder Keim würde in der Zeit des fehlenden Immunsystems den Organismus überrennen und den Patienten umbringen. Diese kritische Phase muss der Patient daher in sterilen Räumen auf besonderen Stationen verbringen. Ein weiteres Problem stellt die Notwendigkeit eines passenden Spender-Knochenmarks dar. Das übertragene (transplantierte) Knochenmark baut ein vollkommen neues Immunsystem im Körper des Patienten auf. Dabei behält das übertragene Knochenmark einige Eigenschaften des Knochenmark-Spenders bei. Das neu aufgebaute Immunsystem weiß nicht, dass es sich nicht mehr im Spender, sondern in einem anderen Organismus (dem des Empfängers = Patienten) befindet. Unterscheiden sich Spender und Empfänger zu stark, so erkennt das neue Immunsystem den Empfänger als "fremd" und greift dessen Organismus an. Das Auffinden eines Knochenmarkspenders mit möglichst gleichen Gewebeeigenschaften wie die des Patient ist daher sehr wichtig, aber leider auch sehr aufwendig und schwierig. Unter Geschwistern ist die Chance auf eine ausreichende Gewebeübereinstimmung 25%. Neuere Bestrebungen gehen daher u.a. in die Richtung im Labor aus den Knochenmarkszellen des Patienten gesunde Stammzellen zu selektieren, diese künstlich im Labor zu vermehren und dem Patienten als Knochenmarkspende zur Verfügung zu stellen. Dies wäre perfekt, da Spender und Empfänger identisch sind. Auf diesem Weg sind aber eine Reihe von Schwierigkeiten zu lösen, wie z.B. die sichere Trennung der gesunden von den maligne (bösartig) veränderten Stammzellen. Nach Knochenmarkstransplantation von Familienspendern in der chronischen Phase der CML leben nach 10 Jahren noch etwa 55 % der Patienten. Die Strahlentherapie besitzt eine sehr gute Wirksamkeit bei der Verkleinerung der Milz und zur Behandlung des schmerzhaften Knochenbefalls. Die Strahlentherapie bessert dabei nicht nur die Beschwerden im behandelten Areal, sondern führt oft bereits bei geringen Dosen zur gleichzeitigen Besserung von Blut- und Knochenmarksbefunden. Ergänzende Maßnahmen sind ein Blutzellersatz durch eine Transfusion von Erythrozyten und Thrombozyten, Infektionsprophylaxe bzw. Behandlung von Infektionen und das Entfernen von Leukozyten aus dem Blut um bei stark erhöhter Anzahl Leukozyten-Thrombosen zu verhindern. Neuere Bestrebungen gibt es mit der Entwicklung von Medikamenten, welche das bei Vorliegen des Philadelphia-Chromosoms vermehrt gebildete Enzym Tyrosinkinase hemmen sollen. Nach vielversprechenden ersten Ergebnissen bleiben hier jedoch die Langzeitergebnisse noch abzuwarten. Die Einführung der ersten Medikamente (z.B. STI-571) erscheint schon bald möglich. Prognose der CMLUnter Interferon-alpha-Therapie, sowie nach Knochenmarkstransplantation leben nach 5 Jahren noch etwa 60% der Patienten mit CML. Nach alleiniger Chemotherapie leben nach 5 Jahren noch etwa 30 % der Patienten. Heilungen sind bisher nur nach Knochenmarkstransplantation beobachtet worden. Die Ergebnisse neuerer Therapien, wie z.B. dem Einsatz der Substanz STI-571, bleibt insbesondere hinsichtlich der Langzeitergebnisse noch abzuwarten.
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